Subprojeto 14 - IGFBP7 e insulina/IGFs na resistência a drogas da Leucemia Linfóide Aguda Pediátrica

Participantes:  José Andrés Yunes – Coordenador; Silvia Regina Brandalise; Alexandre Eduardo Nowill; Angelo Brunelli Albertoni Laranjeira.

A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum em crianças. Sabe-se que a interação dos blastos leucêmicos com as células do seu microambiente aumenta a resistência da LLA à quimioterapia. Em trabalho recente, mostramos que células leucêmicas cultivadas com células do estroma da medula óssea, produzem e secretam IGFBP7. O IGFBP7, junto com IGFs ou insulina, estimula as células do estroma a produzir e secretar mais asparagina, atenuando o efeito do quimioterápico L-asparaginase (Laranjeira et al., 2012;Leukemia 26:1001-11). Resultados preliminares, descritos no presente projeto, sugerem que a IGFBP7:insulina atua também de forma autócrina na resistência da LLA a diferentes quimioterápicos, independentemente do estroma. O sistema IGF é importante na progressão, desenvolvimento e sobrevivência de diferentes tipos celulares e tumorais,mas até o momento tem sido pouco estudado na LLA. Neste projeto propomos silenciar os receptores de insulina (IR), de IGF1 (IGF1R) e o gene IGFBP7, avaliando sobrevivência, proliferação e quimioresistência das células de LLA (diferentes linhagens celulares) in vitro e in vivo (camundongos NOD/scid). A disponibilidade de fármacos que atuam sobre a via do receptor da insulina (IR) e IGF1R, como o BMS-554417, são um incentivo adicional à realização deste estudo e serão testados in vitro e no modelo animal da LLA. Os principais resultados serão confirmados com células primárias de LLA, e correlacionados ao nível de expressão dos receptores de insulina e IGF1.Espera-se definir o papel da IGFBP7 e via da insulina/IGF na quimioresistência da LLA, e avaliar o potencial terapéutico do bloqueio desta via como forma de sensibilizar as células leucêmicas à ação dos quimioterápicos..